El papel de las alteraciones microcirculatorias en la patogénesis de la osteonecrosis asociada a bisfosfonatos

Con el envejecimiento gradual de la población, aumenta la proporción de enfermedades asociadas a la edad, incluyendo la osteoporosis. Además, el principal método de tratamiento de la osteoporosis son los medicamentos que mejoran el metabolismo del tejido óseo, los bisfosfonatos. Sin embargo, su uso puede estar acompañado de efectos secundarios a largo plazo, entre los cuales se destaca la osteonecrosis de la mandíbula. Este artículo presenta una revisión de la literatura actual sobre el papel independiente de las alteraciones de la microcirculación como uno de los mecanismos importantes en el desarrollo de la osteonecrosis asociada a bisfosfonatos.

Con el envejecimiento gradual de la población, aumenta la proporción de enfermedades asociadas a la edad, incluyendo la osteoporosis, que afecta a más de 200 millones de personas en el mundo. Según estadísticas, en Rusia se diagnostica osteoporosis en el 33,8% de las mujeres y el 26,9% de los hombres de 50 años o más, y se determinan signos de osteopenia en el 43,3% de las mujeres y el 44,1% de los hombres.
El principal método de tratamiento de la osteoporosis son los bisfosfonatos. El principal mecanismo de su acción es la supresión de la actividad de los osteoclastos y, en consecuencia, la reducción de la resorción del tejido óseo. Los bisfosfonatos son medicamentos que mejoran el metabolismo del tejido óseo. Sin embargo, su uso puede estar acompañado de efectos secundarios a largo plazo, que incluyen complicaciones tempranas y tardías (diferidas), en particular la osteonecrosis de la mandíbula.

La osteonecrosis mandibular medicamentosa es un problema médico serio que a menudo enfrentan los cirujanos maxilofaciales y médicos de otras especialidades. Además del aspecto médico, esta enfermedad deteriora significativamente la calidad de vida de los pacientes que reciben bifosfonatos debido a la enfermedad subyacente. Dado que la frecuencia de uso de estos últimos y, por ende, de la osteonecrosis asociada a bifosfonatos (OAB) aumenta cada año, la relevancia de esta enfermedad solo seguirá creciendo.
Uno de los mecanismos importantes en el desarrollo de la osteonecrosis asociada a bifosfonatos (OAB) es el papel independiente de las alteraciones en la microcirculación, según varios estudios. Sin embargo, no se han realizado investigaciones sistematizadas en esta dirección.

La alteración del flujo sanguíneo como un mecanismo importante de la osteonecrosis asociada a bifosfonatos (OAB) fue discutida ya en el trabajo pionero de R.E.Marx (2003), en el que se describió la necrosis mandibular que surgió tras la administración de bifosfonatos. En este trabajo, esta necrosis fue denominada “avascular”. El término “osteonecrosis avascular” se había utilizado anteriormente en traumatología, y este tipo de necrosis a menudo ocurre en la cabeza del fémur, siendo el mecanismo relacionado con la alteración de la circulación sanguínea considerado como el principal, independientemente de la causa, incluyendo en la osteonecrosis atraumática. E.V.Ilyin y coautores (2013) también denominan la osteonecrosis avascular “osteonecrosis isquémica”.

Es interesante señalar que solo un año antes de la descripción de la osteonecrosis avascular por bisfosfonatos, S.Agarwala (2002) menciona la aplicación de bisfosfonatos en el tratamiento integral de la osteonecrosis avascular de la cabeza del fémur. Actualmente, también se menciona este método de tratamiento en el último (S.Agarwala, 2018), así como en casos raros de osteonecrosis del pie y la pierna (S.Agarwala, 2019).

La reducción del flujo sanguíneo en la región maxilofacial en la osteonecrosis avascular se observa de manera objetiva mediante el uso de métodos diagnósticos. Así, al investigar la presión arterial en las arterias labiales (superior e inferior), así como en las arterias faciales mediante el método de angiotensometría por compresión transiluminada en pacientes con osteonecrosis avascular de la mandíbula, se obtuvieron datos sobre un deterioro significativo de la vascularización de las mandíbulas, y este método es propuesto por M.M.Valiev y colaboradores (2018) para el diagnóstico temprano de la osteonecrosis avascular.
En estudios experimentales también se han obtenido datos sobre la supresión del flujo sanguíneo óseo bajo la influencia de los bisfosfonatos. Al evaluar el lecho vascular en la mandíbula inferior de ratas con un modelo de osteonecrosis por bisfosfonatos en diferentes plazos, después de la extracción dental mediante micro-CT, se observó que la administración de ácido zoledrónico (AZ) conducía al engrosamiento de los grandes vasos, pero a la disminución de la cantidad de vasos más finos y pequeños, necesarios para un adecuado suministro de sangre a esta área del hueso. Además, los vasos de las ratas que recibieron AZ tenían un menor grado de anastomosis y ramificación, lo que también conduce a una disminución de la trophicidad.

En un trabajo similar, al modelar la osteonecrosis por bisfosfonatos también mediante el método de micro-CT, se obtuvieron datos sobre la disminución significativa del flujo sanguíneo óseo en la zona de desarrollo de la osteonecrosis tras la extracción de un diente. En este caso, la extracción de un molar en ratas del grupo de control, que recibieron solución salina, estuvo acompañada de hiperemia. El papel de la alteración del flujo sanguíneo en la patogénesis de la osteonecrosis es respaldado por otros autores, quienes señalan parálisis, vaciamiento e incluso necrosis del endotelio, lo que conduce a un suministro sanguíneo insuficiente del tejido y al desarrollo de osteonecrosis aséptica.

Sin embargo, algunos datos indican que los BF afectan el flujo sanguíneo de manera sistémica, no solo en la región de la mandíbula. Así, al evaluar el estado de la microcirculación en el periostio del hueso tibial durante isquemia/reperfusión de la extremidad en ratas que previamente recibieron ZK, se observó un aumento en la adhesión de leucocitos durante la reperfusión en las vénulas periostales. Los autores sugirieron que la administración de ZK se acompaña de una reacción inflamatoria más pronunciada, lo que puede ser relevante en la patogénesis de BON. Así, los datos de la literatura permiten suponer un daño al endotelio bajo la influencia del ácido zoledrónico, lo que posteriormente conduce a una alteración de la circulación sanguínea.

Para confirmar el papel del endotelio bajo la influencia de los BF, realizamos un estudio de la vasodilatación dependiente del endotelio y del estado del flujo sanguíneo óseo en la mandíbula de ratas tras la administración de ácido zoledrónico. El flujo sanguíneo se investigó mediante dopplerografía láser y ultrasonido de alta frecuencia en la región del periodonto, y la vasodilatación dependiente del endotelio se evaluó en la mucosa oral de las ratas mediante la aplicación de una solución al 3% de acetilcolina. Observamos que la administración de AZ durante 3 y 6 semanas conduce a una disminución de la respuesta vascular dependiente del endotelio, así como a una reducción del flujo sanguíneo en el tejido óseo de la mandíbula. Sugerimos que el daño al endotelio y la alteración asociada de la nutrición de los tejidos periodontales son mecanismos importantes en el desarrollo de la osteonecrosis por bisfosfonatos. Con el fin de proporcionar evidencia adicional del papel de la alteración del lecho microvascular en el desarrollo de la ON, utilizamos el anticoagulante sulodexido tanto para prevenir la osteonecrosis como para investigar su influencia en la reactividad vascular y el estado de la microcirculación en el periodonto intacto.

La introducción de sulodexida no solo condujo a una disminución de la severidad de la osteonecrosis, sino también a una mejora en el estado del flujo sanguíneo, ya que se restauró parcialmente la reactividad de los microvasos de la mucosa a la aplicación de acetilcolina y se restauró prácticamente por completo el flujo sanguíneo en el tejido óseo. Los datos que hemos obtenido también confirman el papel del componente vascular en el desarrollo de la osteonecrosis por bisfosfonatos. Los posibles mecanismos de la acción positiva de sulodexida no solo incluyen su débil efecto anticoagulante, sino también su influencia en el estado del glucocáliz endotelial y la reducción de la severidad de la disfunción endotelial.

Otro mecanismo que explica la disminución de la vascularización con el uso de bisfosfonatos es su efecto antiangiogénico. Así, in vitro se han obtenido datos que indican que el zoledronato suprime la proliferación de cultivos de células endoteliales humanas y acelera su apoptosis. El efecto antiangiogénico de los bisfosfonatos se manifiesta a nivel sistémico. Así, en el trabajo de D.Sharma (2016) se señala que los bisfosfonatos que contienen nitrógeno in vitro alteran la diferenciación de células madre multipotentes placentarias en células endoteliales, lo que es una manifestación de una acción específica no relacionada con el efecto tóxico de los bisfosfonatos. Según los autores, tal acción de estos últimos es parte de un impacto negativo complejo sobre la angiogénesis y altera la curación de los huesos en caso de daño, incluida la BNO. La importancia de las células endoteliales en la patogénesis de la BNO es, al parecer, crítica, ya que en un experimento en ratas al modelar esta patología, las inyecciones en la encía alrededor de la zona de daño de células endoteliales precursoras tanto tempranas como tardías condujeron a un efecto positivo significativo, que se manifestó en una rápida curación y un menor volumen de necrosis. Además, el efecto de las células endoteliales precursoras, independientemente de su grado de madurez, fue significativamente más pronunciado que el de la introducción de células madre mesenquimatosas, lo que indica la especificidad del daño endotelial por los bisfosfonatos.

Los datos sobre la acción antiangiogénica de los bisfosfonatos también se obtuvieron en estudios clínicos. Así, la disminución pronunciada (aproximadamente del doble) del nivel del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) incluso después de la primera administración de zoledronato o pamidronato, según los autores, es un predictor del desarrollo posterior de ONJ. Sin embargo, la disminución del nivel de VEGF no puede considerarse un indicador confiable de osteonecrosis. En el trabajo experimental de K.L. Marino y colaboradores, se mostró que en ratas con un modelo de ONJ, el nivel de VEGF en sangre cuatro semanas después de la extracción dental era significativamente más alto que en el grupo de control. Los autores sugirieron que el suministro de sangre a la zona de curación en el grupo experimental era insuficiente, por lo que la expresión de VEGF continuó aumentando, y que esto se debía a la falta de citoquinas liberadas que deberían formarse con una actividad osteoclástica normal. Estos datos no refutan el papel de la alteración del suministro sanguíneo como un factor en el desarrollo de osteonecrosis, pero plantean preguntas sobre el papel del VEGF como marcador de trastornos vasculares.

Se supone que el mecanismo de acción antiangiogénico de los bisfosfonatos es en parte similar al mecanismo de su acción antiresortiva, a saber, a través de la inhibición de la actividad de la farnesil-pirofosfato sintasa (FPPS), una enzima clave en la vía del mevalonato; sin embargo, también son capaces de inhibir la actividad de las células endoteliales a través de una vía independiente de FPPS. Según J. Lechner y colaboradores (2021), aunque el efecto antiangiogénico de los bisfosfonatos es importante en el tratamiento de metástasis en los huesos, así como de neoplasias malignas en los propios huesos, “la otra cara de la moneda” es el hecho de que, al igual que la acción de los glucocorticoides y los estrógenos, los bisfosfonatos son “estresores isquémicos e hipoxémicos” para los huesos, provocando una reestructuración del metabolismo del tejido óseo de la mandíbula y llevando a una alteración de la microcirculación en el compartimento de la médula ósea, principalmente debido a trombosis e infartos en la zona de ramas individuales de la arteria nutricia.

Es necesario señalar que el efecto antiangiogénico de los bisfosfonatos se manifiesta de manera diferente según la edad. En experimentos con ratones se ha demostrado que en ratones jóvenes (de 4 semanas de edad) que recibieron bisfosfonatos, no se produce la inhibición de la angiogénesis; más bien, se observó un aumento en la cantidad de pequeños vasos en la metáfisis del hueso tibial. Esto no se observó en ratones adultos. Teniendo en cuenta que los bisfosfonatos se utilizan principalmente en personas de mediana y avanzada edad, el efecto antiangiogénico de los bisfosfonatos es significativo para la categoría de edad mayor. Así, los datos actuales indican el importante papel de la alteración de la circulación sanguínea regional en el desarrollo de la osteonecrosis. Aunque la teoría antiangiogénica no puede explicar completamente por qué la necrosis ósea asociada con los bisfosfonatos generalmente no se observa en otros huesos, excepto en las mandíbulas.

Conclusión

A pesar de que todos los mecanismos estudiados en la literatura moderna sobre el desarrollo de osteonecrosis no son mutuamente excluyentes, es evidente que la alteración de la microcirculación es un eslabón importante en la patogénesis de la osteonecrosis y que actuar sobre este eslabón permite prevenir el desarrollo de la osteonecrosis. Un papel especial en el daño a los vasos del lecho microcirculatorio lo desempeña la disfunción y el daño del endotelio bajo la influencia de los bifosfonatos.

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