Identificación de factores pronósticos para el desarrollo de sialadenitis en pacientes tras terapia con radioyodo
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Introducción. La terapia con yodo radiactivo es un método moderno para el tratamiento de patologías de la glándula tiroides. Su aplicación es posible tanto en formaciones malignas como en tirotóxicos. Sin embargo, esta técnica tiene como complicación la alteración de la función de las glándulas salivales, que provoca sequedad en la cavidad oral, su aumento y síndrome de dolor. El objetivo de nuestra investigación fue identificar los factores de riesgo para el desarrollo de alteraciones funcionales de las glándulas salivales en pacientes que han recibido terapia con yodo radiactivo.
Material y métodos. Se llevó a cabo un estudio retrospectivo abierto, multicéntrico y no aleatorizado, que incluyó a 61 pacientes que recibieron terapia con yodo radiactivo por enfermedades de la glándula tiroides. En 33/61 pacientes no se registraron signos de desarrollo de sialadenitis durante y después de la terapia con yodo radiactivo. En veintiocho pacientes (28/61) se identificó afectación de las glándulas salivales durante la terapia. Se realizó un análisis estadístico de los datos de sexo, edad, diagnóstico clínico principal, etapa de la enfermedad principal, dosis recibida de I131, presencia o ausencia de sialadenitis, y tiempo de desarrollo de sialadenitis.
Resultados. Al analizar los datos obtenidos, se identificó que los factores de riesgo independientes que aumentan el riesgo de desarrollar lesiones en las glándulas salivales en pacientes que recibieron al menos una sesión de terapia con yodo radiactivo fueron: sexo femenino (p=0,0219; OR 10,38: 95% IC 1,40–76,84) y edad de 61 años o menos (p = 0,0004; OR 1,04: 95% IC 1,02–1,06). La mediana de la dosis acumulada total del radiofármaco no mostró su significancia en el análisis multifactorial.
Conclusión. El desarrollo de sialadenitis crónica en el contexto de la terapia con yodo radiactivo es una patología multifactorial. Esta patología requiere observación dinámica y medidas preventivas, especialmente en el grupo de riesgo (sexo femenino y edad de 61 años o menos).
Introducción
La terapia con yodo radiactivo es uno de los tipos de tratamiento para la patología de la glándula tiroides. La base de esta metodología radica en la comprensión de los mecanismos de transporte de I131 desde la sangre a través del transportador Na-I en el epitelio folicular de la glándula tiroides. Sin embargo, durante este tratamiento, es posible que se altere la función de las glándulas salivales, debido al funcionamiento de los mismos mecanismos y a la acumulación fisiológica del radiofármaco en ellas. La frecuencia de desarrollo de sialadenitis crónica después de la terapia con I131 alcanza hasta el 67%.
La pérdida de la función de las glándulas salivales y la formación de un síndrome doloroso afectan la calidad de vida de los pacientes y pueden llevar a la alteración de su vida social.
La sequedad constante en la cavidad bucal dificulta la formación del bolo alimenticio y la conversación, así como también contribuye al desarrollo de cambios patológicos en la mucosa de la cavidad bucal y al daño de los tejidos duros de los dientes.
Hasta el momento, solo se han encontrado trabajos aislados sobre el análisis de los factores de riesgo para el desarrollo de patologías de las glándulas salivales. En los artículos se consideran indicadores de dosis acumulativa, sexo, edad, e incluso nacionalidad; algunos estudios se centran únicamente en indicadores subjetivos del paciente, como la sequedad en la cavidad bucal. Sin embargo, hasta ahora no se han identificado métodos de prevención de esta complicación. Se recomienda el uso de amifostina, selenio, vitaminas A y E, dieta salivante, y masaje de las glándulas salivales. Los datos sobre la efectividad de estas técnicas, las variantes de su uso, así como la dependencia del desarrollo de la disfunción de las glándulas salivales de la dosis del medicamento administrado son contradictorios.
Por lo tanto, el objetivo de nuestra investigación fue identificar los posibles factores de riesgo pronósticos para el desarrollo de sialadenitis en pacientes que recibieron terapia con yodo radiactivo debido a enfermedades de la glándula tiroides.
Material y métodos
Se llevó a cabo un estudio retrospectivo, abierto, multicéntrico y no aleatorizado, que incluyó un total de 61 pacientes. Todos los pacientes recibieron terapia con yodo radiactivo por enfermedades de la glándula tiroides en el departamento de tratamiento radiocirúrgico con radionúclidos del Centro Científico Médico de Radiología A.F. Tsyba – filial del FGBU "NMITs de Radiología" del Ministerio de Salud de Rusia, durante el período de 2000 a 2022. En 33/61 pacientes no se registraron signos de desarrollo de sialadenitis durante y después de la terapia con yodo radiactivo. Veintiocho pacientes (28/61), en los que se identificó afectación de las glándulas salivales durante la terapia, fueron referidos a la clínica de cirugía maxilofacial de la FGBOU VO PSPbGMU A.P. Pavlov del Ministerio de Salud de Rusia debido a la afectación de las glándulas salivales tras la terapia con yodo radiactivo entre 2017 y 2022. Con el fin de un análisis posterior, todos los pacientes fueron divididos en dos grupos dependiendo de la presencia o ausencia de signos clínicos de afectación de las glándulas salivales. Los pacientes del grupo 1 (principal; 28 pacientes) presentaron signos de afectación de las glándulas salivales, mientras que los pacientes del grupo 2 (control; 33 pacientes) no presentaron ninguna afectación de las glándulas salivales.
Los pacientes se sometieron a un examen estándar (quejas, antecedentes de la enfermedad y de la vida, palpación de las glándulas salivales, examen de la cavidad bucal), y a una gammagrafía para evaluar la acumulación del radiofármaco en las glándulas salivales.
En presencia de signos clínicos de patología de las glándulas salivales, se realizó inicialmente una ecografía de las glándulas salivales y del sistema linfático de la cabeza y el cuello, así como una sialendoscopia de los conductos del sistema de glándulas salivales para determinar las alteraciones funcionales de las glándulas salivales.
Las variables estudiadas fueron el sexo, la edad, el diagnóstico clínico principal, la etapa de la enfermedad principal, la dosis recibida de I131, la presencia o ausencia de sialadenitis, y el tiempo desde el inicio de la terapia con radionúclidos hasta el desarrollo de sialadenitis.
Los principales criterios de inclusión de los pacientes en el estudio fueron:
La posibilidad y el consentimiento para firmar el formulario de consentimiento informado voluntario para participar en el estudio.
Edad de los pacientes: mayores de 18 años.
Realización de terapia con yodo radiactivo por enfermedades de la tiroides.
Los criterios principales para la no inclusión de pacientes en el estudio fueron:
Presencia registrada de cualquier condición comórbida en etapa subcompensada y descompensada.
Presencia de enfermedades de las glándulas salivales antes de la terapia con yodo radiactivo.
Presencia de cualquier efecto adverso después del tratamiento con radionúclidos, que no se resolvió hasta el grado 1 de toxicidad, determinado según la escala CTCAE ver. 5.0 (excepto por la afectación de las glándulas salivales).
En la primera etapa del análisis estadístico se realizó una verificación de las variables cuantitativas para la normalidad de la distribución mediante la prueba de Shapiro-Wilk. En el caso de que los datos se ajustaran a la ley normal de distribución, la estadística descriptiva de las variables se realizó mediante el indicador de la media aritmética y la desviación estándar (M±SD), en el caso de que los datos no se ajustaran a la distribución normal – mediante la mediana y el rango intercuartílico (Me [Q25–Q75]).
La comparación de variables numéricas con distribución normal se realizó utilizando el criterio t de Student; en caso de desviación de la distribución normal, la comparación de variables independientes se llevó a cabo mediante el criterio de Mann – Whitney, y la comparación de variables dependientes – mediante el criterio de Wilcoxon.
La comparación de grandes grupos de pacientes según la frecuencia de aparición de un atributo nominal se realizó utilizando el criterio z (con la corrección de Yates por continuidad), la prueba χ2 (con la corrección de Yates por continuidad); la comparación de grupos de pacientes de pequeño tamaño (5 o menos) – utilizando el criterio exacto de Fisher.
Con el fin de identificar el valor pronóstico de los factores considerados, se realizó un análisis ROC con la construcción de curvas ROC, el cálculo del área bajo la curva (AUC) y la determinación del nivel de sensibilidad (proporción de verdaderos positivos) y especificidad (proporción de verdaderos negativos). Mediante el análisis ROC se determinó el valor umbral óptimo de cada uno de los indicadores estudiados (“punto de corte”); la optimalidad del valor umbral elegido se determinó mediante el índice de Youden (Youden’s J index).
El análisis del desarrollo de la afectación de las glándulas salivales en el contexto de la RYT se realizó utilizando el procedimiento de Kaplan-Meier. La comparación de las curvas de desarrollo de eventos se llevó a cabo utilizando la prueba log-rank, así como mediante la construcción de un modelo de regresión de Cox utilizando como método de estimación regresional la técnica de eliminación por pasos (Backward) (dependiendo del modelo estadístico seleccionado).
El procesamiento estadístico de los datos se realizó utilizando el paquete de programas estadísticos aplicados STATISTICA® (StatSoft, ver. 12.0), el paquete de programas estadísticos MedCalc® (ver. 20.118) y el programa Microsoft® Excel (ver. 16.16.12).
Resultados de la investigación
Inicialmente se realizó un análisis de las características generales de los pacientes. El grupo 1 estuvo compuesto por un 3,57% de hombres y un 96,43% de mujeres, con edades comprendidas entre 21 y 77 años, siendo la edad media de 59,54±13,75 años (IC 95% 45,20–55,87). El grupo 2 estuvo compuesto por un 39,39% de hombres y un 60,61% de mujeres, con edades entre 26 y 82 años, siendo la mediana de edad de 68 años [59,75–75,00]. En el grupo 1 había significativamente más mujeres que en el grupo de control (p = 0,0010) y todos los pacientes del grupo 1 eran significativamente más jóvenes que los pacientes del grupo 2 (control) (p = 0,0001).
Al analizar la dosis total recibida del radiofármaco en el tratamiento del primer grupo de pacientes, la mediana de la dosis, después de la cual los pacientes de este grupo desarrollaron daño en las glándulas salivales, fue de 3,86 Gbk [3,50–4,00] (y la dosis total acumulada varió de 2,56 a 6,77 Gbk), lo que fue significativamente menor que en el grupo de control – p < 0,0001.
La dosis total acumulada recibida en el tratamiento de los pacientes del grupo de control fue significativamente mayor, variando de 37,00 a 100,00 Gbk, y la mediana de la dosis recibida fue de 51,90 Gbk [42,80–74,00] sin signos de desarrollo de daño en las glándulas salivales.
Al realizar el análisis ROC, se obtuvieron modelos significativos al determinar la influencia en el riesgo de desarrollo de daño en las glándulas salivales en el contexto o después de la terapia con yodo radiactivo, según el sexo de los pacientes, su edad y la dosis total recibida (Gbk) (ver figura).
Con base en los valores umbrales identificados mediante el análisis ROC realizado, se llevó a cabo un análisis univariante de su influencia en el riesgo de desarrollo de lesiones en las glándulas salivales en pacientes durante o después de la terapia con yodo radiactivo.
Sin tener en cuenta la influencia mutua, todos los indicadores analizados tuvieron un impacto estadísticamente significativo en el riesgo de desarrollo de lesiones en las glándulas salivales en pacientes durante o después de la terapia con yodo radiactivo: sexo, edad y dosis total de terapia con yodo radiactivo.
Sin embargo, con el fin de determinar el verdadero valor pronóstico de los factores considerados en el desarrollo de lesiones en las glándulas salivales en los pacientes, todos los parámetros significativos fueron incluidos en un modelo multifactorial de riesgos proporcionales de Cox (ver tabla). En el modelo que evalúa la influencia de los factores considerados en el tiempo de aparición de lesiones en las glándulas salivales después de al menos una sesión de terapia con yodo radiactivo, se incluyeron los siguientes indicadores: sexo, edad de los pacientes con un valor umbral que no excede los 61 años, y la dosis acumulada total de terapia con yodo radiactivo con un valor umbral que no excede los 6,77 Gbq. En general, el modelo construido mostró significancia estadística: p<0,0001, y la calidad del modelo construido fue buena.
El análisis multifactorial realizado permitió establecer que los indicadores independientes que tienen un impacto negativo estadísticamente significativo en el riesgo de desarrollar lesiones en las glándulas salivales en pacientes que recibieron al menos una sesión de terapia con yodo radiactivo fueron el sexo femenino y la edad de 61 años o menos.
Discusión
El desarrollo de la disfunción de las glándulas salivales durante la ablación con yodo radiactivo es un problema relevante para los pacientes, ya que se encuentran en edad laboral, llevan una vida social activa y tienen largos períodos de supervivencia. Hasta el momento, no existe un algoritmo claro para la prevención y tratamiento de esta patología, por lo que la identificación de factores de riesgo puede ser un eslabón en el desarrollo de un algoritmo de prevención de esta complicación. El daño a las glándulas salivales puede ser agudo o desarrollarse con el tiempo, incluso después de la administración única del fármaco [10, 11, 12]. Al analizar los factores sin influencia mutua, se encontró que las alteraciones en las glándulas salivales son posibles con una dosis superior a 3,86 Gbq. Esto se confirma en estudios de diversos autores que determinaron las funciones de las glándulas salivales en condiciones de gammagrafía. Varios autores señalaron que con una dosis de 3,7 Gbq o menos, el posible factor limitante del daño a las glándulas salivales era la activación de sus mecanismos compensatorios internos. Dado que la dosis terapéutica de I131 se calcula individualmente para cada paciente y depende del volumen de la glándula tiroides, el tipo y la etapa de la enfermedad subyacente, se puede afirmar que la administración de un tratamiento con una dosis superior a 3,86 Gbq debe alertar a los médicos en ejercicio y, en el marco del algoritmo de identificación de efectos adversos, se deben realizar investigaciones adicionales sobre las glándulas salivales.
Al analizar las fuentes de literatura se encontró que la mayoría de los estudios se centraron solo en un factor sin considerar otros, y algunos autores investigaron a pacientes con xerostomía ya desarrollada antes de la administración de radiofármacos: por ejemplo, la xerostomía que fue registrada solo por las sensaciones subjetivas del paciente [4, 5, 6]. En nuestro estudio realizamos un análisis multifactorial que mostró que los verdaderos factores de riesgo pueden ser el sexo femenino y la edad de 61 años o menos.
Conclusión
Por lo tanto, los resultados obtenidos indican que las mujeres de 61 años o menos están más expuestas al desarrollo de sialadenitis en el contexto de la terapia con yodo radiactivo. Así, es necesario clasificar a estos pacientes en un grupo separado con un factor de riesgo elevado de complicaciones y realizar tipos adicionales de análisis en forma de gammagrafía dinámica y ecografía de las glándulas salivales en la etapa prehospitalaria para evaluar el estado primario del paciente. Y la mediana de la dosis acumulada total de terapia con yodo radiactivo, después de la cual es posible el desarrollo de lesiones en las glándulas salivales en este grupo, fue de 3,86 Gbq [3,50–4,00], aunque no mostró su significancia en el análisis multifactorial, en el análisis unifactorial aumentó el riesgo de desarrollar sialadenitis.
También es necesario un seguimiento dinámico para minimizar el desarrollo de patologías obstructivas de las glándulas salivales, así como realizar sialendoscopia para reducir la formación de estructuras en el conducto.
A.Я. Razumova, С.И. Kutukova, А.И. Yaremenko, Е.В. Borodavina, Н.Л. Petrov
Lista de referencias
Garbuzov P.I., Drozdovskij B.I., Rodichev A.A. et al. Terapia con yodo radiactivo para el cáncer de tiroides. Oncología práctica. 2007; 1(29):42–45. Garbuzov P.I., Drozdovskij B.I., Rodichev A.A. y dr. Terapia con yodo radiactivo para el cáncer de tiroides. Oncología práctica. (En ruso) 2007; 1(29):42–45.
Danilova L.I., Valuyevich V.V. Terapia con yodo radiactivo para enfermedades benignas de la tiroides. Problemas de Endocrinología. 2006;52(2):43–47. https://doi.org/10.14341/probl200652243-47. Danilova L.I., Valuyevich V.V. Terapia con yodo radiactivo para enfermedades benignas de la tiroides. Problemas de Endocrinología. 2006;52(2):43-47. (En ruso) https://doi.org/10.14341/probl200652243-47.
Krčálová E., Horáček J., Gabalec F., Žák P., Doležal J. Evaluación cintigráfica de la función de las glándulas salivales en pacientes con cáncer de tiroides después de la ablación de restos de yodo radiactivo. Eur J Oral Sci. 2020;128(3):204-210. https://doi. org/: 10.1111/eos.12689
Hollingsworth B., Senter L., Zhang X., Brock G.N., Jarjour W., Nagy R., Brock P., et al. Factores de riesgo de daño a las glándulas salivales inducido por 131I en pacientes con cáncer de tiroides. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(11):4085-4093. doi: 10.1210/jc.2016-1605.
Riachy R., Ghazal N., Haidar M.B., Elamine A., Nasrallah M.P. Sialadenitis temprana después de la terapia con yodo radiactivo para el cáncer de tiroides diferenciado: prevalencia y predictores. Int J Endocrinol. 2020;2020:8649794. doi: 10.1155/2020/8649794.
Sánchez Barrueco A., González Galán F., Alcalá Rueda I., Santillán Coello J.M., Barrio Dorado M.P., Villacampa Aubá J.M., Escanciano Escanciano M. et al. Incidencia y factores de riesgo para la sialadenitis inducida por yodo radiactivo. Acta Otolaryngol. 2020;140(11):959-962. doi: 10.1080/00016489.2020.1802507.
Jentzen W, Richter M, Nagarajah J, Poeppel TD, Brandau W, Dawes C, Bockisch A, Binse I. La estimulación con chicle no redujo la dosis absorbida por las glándulas salivales durante el tratamiento con yodo radiactivo para el cáncer de tiroides, como se infiere de la imagenología PET/CT (124)I previa a la terapia. EJNMMI Physics 2014; 1: 100. doi: 10.1186/s40658-014-0100-1.
Auttara-Atthakorn A., Sungmala J., Anothaisintawee T., Reutrakul S., Sriphrapradang C. Prevención de la disfunción de las glándulas salivales en pacientes tratados con yodo radiactivo para el cáncer de tiroides diferenciado: una revisión sistemática de ensayos controlados aleatorios. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:960265. https://doi. org/ 10.3389/fendo.2022.960265.
Ahn B.C. Reducción del daño a las glándulas salivales durante la terapia con yodo radiactivo para cánceres de tiroides diferenciados. Nucl Med Mol Imaging. 2020 Jun;54(3):126–127. https://doi. org/ 10.1007/s13139-020-00643-w.
Baudin C., Bressand A., Buffet C., Menegaux F., Soret M., et al. Disfunción de las glándulas salivales y lacrimales después de la terapia con yodo radiactivo para el cáncer de tiroides: resultados del estudio START después de 6 meses de seguimiento. Thyroid. 2023;33(9):1100-1109. https://doi. org/ 10.1089/thy.2023.0090.
Upadhyaya A., Meng Z., Peng W., Guizhi Z., et al. Efectos de la primera ablación con yodo radiactivo en las funciones de las glándulas salivales en pacientes con cáncer de tiroides diferenciado. Medicina. 2017; 96(25):p e7164. https://doi. org/ 10.1097/MD.0000000000007164
An YS, Yoon JK, Lee SJ, Song HS, Yoon SH, Jo KS. Sialadenitis sintomática de inicio tardío después de la terapia con yodo radiactivo en cáncer de tiroides. Ann Nucl Med. 2013;27(4):386-91. https://doi. org/ 10.1007/s12149-013-0697-5.
Horvath E., Skoknic V., Majlis S., Tala H., Silva C. et al. Daño a las glándulas salivales inducido por yodo radiactivo detectado por ultrasonografía en pacientes tratados por cáncer de tiroides papilar: actividad de yodo radiactivo y riesgo. Thyroid. 2020 Nov;30(11):1646-1655. doi: 10.1089/thy.2019.0563.