Biomarcadores de regeneración ósea en cirugía maxilofacial: revisión crítica de la literatura

Resumen

Relevancia. Se sabe que la aparición de osteonecrosis asociada a medicamentos conlleva una serie de cambios patológicos. Estos cambios también afectan los títulos de biomarcadores responsables del metabolismo del tejido óseo. Son importantes en el diagnóstico y la planificación del tratamiento de los pacientes, especialmente en intervenciones quirúrgicas, debido al riesgo de osteonecrosis. El objetivo es, basándose en datos de la literatura científica actual y artículos, identificar los marcadores de alteración del remodelado óseo y del endotelio que tienen mayor relevancia para optimizar el diagnóstico temprano de la alteración de la microcirculación en pacientes con patologías maxilofaciales.

Materiales y métodos. Revisión de los datos disponibles en la literatura sobre la anatomía normal del hueso, biomarcadores del tejido óseo y factores reguladores. Estudio de los regímenes de diagnóstico y identificación de los más valiosos y rápidos en la alteración del hueso y del endotelio de los vasos.

Resultados. Según los resultados de las investigaciones, la osteocalcina, el telopéptido C-terminal y la fosfatasa ácida resistente al tartarato, así como el VEGF, son los más informativos en la práctica clínica para predecir la aparición de osteonecrosis en los huesos maxilares. Cuando la concentración del telopéptido C-terminal en suero es inferior a 100 pg/mL, aumenta el riesgo de aparición de osteonecrosis. La osteocalcina sérica se considera un biomarcador específico de la función de los osteoblastos para evaluar la tasa de formación de tejido óseo en la osteoporosis. El nivel medio de osteocalcina mostró una diferencia significativa entre la osteoporosis posmenopáusica (16,16 ± 4,5 ng/mL) y la no osteoporosis (11,26 ± 3,07 ng/mL) en mujeres. La fosfatasa ácida resistente al tartarato (TRAP 5b) se utiliza como referencia de la actividad y cantidad de osteoclastos. TRAP 5b puede ser detectado específicamente en suero mediante inmunoanálisis.

Conclusión. El estudio de los marcadores de remodelación del tejido óseo y los marcadores vasculares permite comprender más claramente los principios de la aparición de osteonecrosis y, por lo tanto, predecir y diagnosticar la osteonecrosis de manera más precisa, así como seleccionar adecuadamente la táctica de tratamiento para estos pacientes, el tipo de intervención quirúrgica: conservadora, quirúrgica (resección parcial, resección completa de los maxilares), paliativa, y la preparación pre y postmedicamentosa del organismo para la intervención.

Relevancia

En los últimos años, ha aumentado el número de casos de osteonecrosis de mandíbula asociada a medicamentos en odontología. Esto está relacionado con el uso de medicamentos antiosteoclásticos, como: grupos de bisfosfonatos, anticuerpos monoclonales (denosumab), proteínas híbridas recombinantes (Aflibercept). Se sabe que, al surgir osteonecrosis asociada a medicamentos, se producen una serie de cambios patológicos. Estos cambios también afectan los títulos de biomarcadores que reflejan la naturaleza del metabolismo y la regeneración del tejido óseo. Son importantes en el diagnóstico y la planificación del tratamiento de los pacientes, especialmente en intervenciones quirúrgicas, debido al riesgo de osteonecrosis.

Objetivos y tareas

Según la literatura disponible, identificar biomarcadores de alteración de la remodelación ósea y del endotelio que tengan mayor relevancia para optimizar el diagnóstico temprano de la alteración de la microcirculación en pacientes con patologías maxilofaciales.

Materiales y métodos

Revisión de los métodos de análisis de la regeneración ósea normal con evaluación de biomarcadores de tejido óseo y factores reguladores. Estudio de los regímenes de diagnóstico y detección de los más valiosos y rápidos en la alteración del hueso y el endotelio de los vasos.

Los mecanismos que regulan la conexión entre osteoclastos y osteoblastos son cruciales para la biología de las células óseas. Se ha demostrado que los osteoblastos y osteoclastos pueden interaccionar entre sí a través de contacto celular directo, citoquinas e interacciones con la matriz extracelular. Los osteoblastos pueden influir en la formación, diferenciación o apoptosis de los osteoclastos a través de varias vías, como las vías OPG / RANKL / RANK, RANKL / LGR4 / RANK, Ephrin2 / ephB4 y Fas / FasL. Además, las citoquinas liberadas del matriz ósea reabsorbida, como TGF-β e IGF-1, también afectan la actividad de los osteoblastos. La regulación de la acción de los osteoclastos ocurre a través de los siguientes factores: proteína relacionada con la parathormona PTHrP, 1,25-dihidroxivitamina D3, tiroxina, que aumentan la cantidad y actividad de los osteoclastos. La hormona calcitonina y los estrógenos suprimen la actividad de los osteoclastos (inhiben la actividad de RANKL, aumentan la producción de OPG). Las hormonas calcitrópicas y las citoquinas (como la vitamina D3, la parathormona, el prostaglandina E2, IL-11) estimulan la osteoclastogénesis. Los LPS bacterianos y algunas citoquinas antiinflamatorias (TNF-alfa, IL-1,3,6, prostaglandinas de macrófagos y osteoblastos) potencian la osteoclastogénesis.

Los osteocitos constituyen el 95% del número total de tipos de células del tejido óseo maduro. Se forman a partir de osteoblastos después de que quedan rodeados por todas partes por la matriz ósea mineralizada. Los osteocitos determinan el equilibrio de Ca y P en el organismo, regulan la actividad de osteoblastos y osteoclastos, y producen en pequeñas cantidades componentes de la matriz y moléculas de señalización (prostaglandina E2, osteoprotegerina OPG, óxido nítrico NO, RANKL, esclerostina, entre otros). La sustancia intercelular del tejido óseo (matriz) está compuesta por minerales (hidroxiapatitas), proteínas (proteoglicanos, glicoproteínas, lípidos, ácidos, colágeno tipo I en maduro y III, IV, V, XI, XIII en áreas de regeneración).

Resultados de la investigación y su discusión

La destrucción del tejido óseo se compone de dos mecanismos: la pérdida de tejido óseo y la insuficiente reposición. La destrucción del tejido óseo ocurre con la formación de lagunas erosionales (de resorción) de Havers. La resorción ósea incluye: la adhesión a la superficie ósea en el área de resorción; la disolución del componente mineral de la matriz ósea debido a la acidificación de la laguna de resorción hasta un pH de 4,5; la destrucción de componentes orgánicos por enzimas lisosomales; la eliminación de productos de destrucción de la laguna mediante su fuga a zonas claras (“despresurización” de la zona de adhesión densa del osteoclasto a la matriz ósea). En el hueso, la pérdida de la matriz proteica y el aumento de la resorción ósea conducen a la osteoporosis y pueden resultar en fracturas patológicas y disminución del crecimiento de las trabéculas. El aumento de RANKL probablemente causa la resorción ósea inducida por osteoclastos y la destrucción ósea, y puede ayudar a explicar por qué los pacientes con osteomielitis presentan una pérdida significativa de masa ósea. En 2003, se publicaron los primeros informes que describían la osteonecrosis de la mandíbula en pacientes que recibían bisfosfonatos. En el último protocolo de 2014, AAOMS cambió el término a osteonecrosis de la mandíbula relacionada con el uso de medicamentos (MRONJ). Recientemente, ha habido una cantidad suficiente de investigaciones que indican los biomarcadores de regeneración ósea más significativos para los clínicos (tabla 1).

TRAP se expresa en osteoclastos durante la resorción ósea, y la actividad de TRAP en suero se correlaciona con la actividad resorbativa en trastornos del metabolismo óseo. TRAP 5b se utiliza como referencia de la actividad y cantidad de osteoclastos y puede ser detectada específicamente en suero mediante análisis inmunológicos.

En el estudio sobre la osteonecrosis inducida por bisfosfonatos, la tinción de TRAP mostró que la cantidad de osteoclastos TRAP-positivos (activados) disminuía con el tratamiento con ZOL (número de células TRAP-positivas: grupo de control, 5,5 ± 1,4; grupo ZOL, 3,0 ± 2,1). No hubo diferencias significativas entre los grupos. Antes de la inmunohistoquímica, la actividad peroxidasa endógena fue inhibida en secciones incubadas en peróxido de hidrógeno. Las secciones fueron sometidas a búsqueda de antígeno con un tampón de citrato-fosfato (pH 6,0). Para evaluar la respuesta celular durante la remodelación ósea, se utilizaron anticuerpos primarios contra OPG, RANKL y TRAP, anticuerpos policlonales producidos en cabras (Santa Cruz Biotechnology, Dallas, Texas, EE. UU.). TRAP 5b puede ser detectado específicamente en suero mediante análisis inmunohistoquímico (en adelante – IHQ), ya en el séptimo día después de la primera administración de denosumab a ratas. Esto indica que el denosumab suprime la formación de osteoclastos maduros in vivo. Dado que el denosumab causa osteonecrosis sin un efecto citotóxico como tal, se puede suponer que la necrosis ocurre como resultado de cambios estructurales, como una superficie ósea no reabsorbible o la falta de crecimiento de vasos. La metodología de evaluación histoquímica se describe en el modelo experimental de osteonecrosis de las mandíbulas de ratas bajo tratamiento con denosumab por los autores Williams et al (2014) – la mandíbula superior y el fémur fueron extraídos de las ratas, fijados en formaldehído al 4%, en una solución tampón de pH 7.4, a 4 grados durante un día, fijados en etanol al 70%. Luego se realizó una tomografía computarizada micro, después de lo cual los tejidos obtenidos fueron descalcificados en 5% EDTA y 4% sacarosa en un tampón de pH 7.4.

La fosfatasa alcalina específica de hueso (BALP) en función hepática normal en adultos se produce en el hueso y se encuentra en suero sanguíneo. Para el análisis inmunoenzimático de BALP, el límite de detección es de 0,7 U/L, y los valores medios son de 24,9 ± 7,0 U/L y 19,7 ± 5,6 U/L para hombres y mujeres en premenopausia, respectivamente. Por lo tanto, BALP puede ser un marcador de elección para el diagnóstico temprano de trastornos del metabolismo óseo.

El osteocalcín sérico se considera un biomarcador específico de la función de los osteoblastos para evaluar la tasa de formación de tejido óseo en la osteoporosis. El aumento de osteocalcín intacto en suero sanguíneo refleja la síntesis de nuevos osteoblastos. Después de ingresar al torrente sanguíneo desde el líquido extracelular, el osteocalcín sufre una rápida degradación proteolítica en fragmentos polipeptídicos: aminoácidos 1–19 (N-terminal), 20–43 (MID), 1–43 (N-MID), 44–49 (C-terminal), 20–49 (MID-C).

El telopéptido carboxi-terminal del colágeno tipo 1 (CTX-1, telopéptido C-terminal, CrossLaps) es un producto de la degradación del colágeno tipo 1. Se diferencian los isómeros α- (edad joven) y β- (adultos) de CrossLaps. En la metástasis ósea, se observa un aumento de más de 20 veces en la concentración de CrossLaps en suero sanguíneo, su nivel aumenta después de la menopausia y vuelve a la normalidad un año después de la terapia farmacológica con bifosfonatos. En situaciones de remodelación ósea aumentada, el colágeno tipo I es destruido por los osteoclastos, que liberan moléculas de CrossLaps. En el estudio de Marx RE et al se encontró que el riesgo de desarrollar complicaciones después de intervenciones quirúrgicas en la cavidad oral, incluyendo el desarrollo de osteonecrosis, correlaciona con la cantidad de CrossLaps en suero sanguíneo.

El activador del receptor del ligando NF-κB (RANKL) en suero sanguíneo humano, según investigaciones, muestra la presencia de enfermedades metabólicas óseas. Existe una serie de estudios que indican marcadores bioquímicos en el diagnóstico de trombosis y disfunción endotelial. vWF juega un papel central en la hemostasia primaria, donde media la adhesión de plaquetas al subendotelio vascular dañado y luego la agregación de plaquetas. Los datos experimentales indican que el factor de Von Willebrand actúa como un inhibidor de la angiogénesis dependiente del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), llevando a cabo su acción a través de mecanismos intracelulares y extracelulares que involucran avb3 y angiopoyetina-2, que sirven como ligandos para el factor de Von Willebrand. El inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI) puede influir en la angiogénesis independientemente de TF a través de secuencias en su extremo carboxilo (C-TFPI), bloqueando la activación del receptor 2 de VEGF y debilitando la capacidad migratoria de las células endoteliales. Niveles elevados de TFPI en plasma en condiciones inflamatorias pueden llevar a disfunción endotelial. El sindecano-1 es un proteoglicano de heparán sulfato de la superficie celular que regula la respuesta inflamatoria, la proliferación de células musculares lisas (SMC) en el daño vascular y es prognósticamente necesario para determinar la dinámica de la respuesta inflamatoria en el organismo.

Conclusión

El nivel inicial de estos marcadores permite evaluar el estado general de los procesos metabólicos en el tejido óseo, así como justificar la posibilidad de suspender los medicamentos que han causado cambios necróticos en las mandíbulas. Se sabe que los necrosis mandibulares asociadas a medicamentos ocurren en el contexto del uso de fármacos (aminobifosfonatos, anticuerpos monoclonales, sustancias narcóticas que contienen fosfato) después de una lesión, como una extracción dental. Por ejemplo, la realización de los marcadores mencionados en pacientes con osteonecrosis medicamentosa de la mandíbula en períodos de seguimiento prolongados (seis meses o más) es necesaria para controlar la resorción. En la osteoporosis, se encontró una actividad de fosfatasa alcalina específica del hueso de 66,4 ± 8,7 U/l en mujeres mayores de 59 años. El nivel promedio de osteocalcina mostró una diferencia significativa entre la osteoporosis posmenopáusica (16,16 ± 4,50 ng/ml) y la no osteoporosis (11,26 ± 3,07 ng/ml) en mujeres. La ausencia del factor de von Willebrand en suero sanguíneo indica procesos angiogénicos marcados: en modelos in vitro se demostró un aumento significativo en la proliferación de células endoteliales en ausencia del factor de von Willebrand. En pacientes con osteonecrosis se observa una disminución de VEGF. El estudio de los marcadores de degeneración del tejido óseo y los marcadores vasculares permite comprender más claramente los principios de la aparición de la osteonecrosis y, por lo tanto, predecir con mayor precisión, identificar marcadores potenciales de reacción inflamatoria y degeneración ósea, así como seleccionar adecuadamente la táctica de tratamiento de estos pacientes, el tipo de intervención quirúrgica: conservadora, quirúrgica (resección parcial, resección completa de las mandíbulas), paliativa, preparación pre y postmedicamentosa del organismo para la intervención.

G.A. Kosach, S.I. Kutukova, T.D. Vlasov, A.I. Yaremenko

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